Přestavba cytoskeletu jako potenciální regulátor metabolického přepínání v buňkách rakoviny jater
Nové důkazy odhalily, že fyzikální podněty z buněčného mikroprostředí hrají klíčovou roli při přenosu mechanických signálů, které regulují klíčové buněčné funkce, jako je proliferace, migrace a maligní transformace [1-3]. Nyní je jasné, že nádorové buňky jsou vystaveny dynamickému působení mechanických sil, které mohou řídit metabolické přepojování – proces, který jim umožňuje přizpůsobit se měnícímu se prostředí [4, 5]. Fyzikální abnormality v nádorech, včetně zvýšeného napětí v pevných látkách, zvýšeného tlaku intersticiální tekutiny a zvýšené tuhosti tkáně, jsou spojovány s progresí a rozvojem rakoviny [3]. Tyto mechanické síly, přenášené mechanotransdukčními cestami, mohou zásadně ovlivnit buněčný metabolismus. Mechanismy, kterými nádorové buňky přizpůsobují své metabolické procesy v reakci na tyto vnější mechanické podněty, však zůstávají nedostatečně prozkoumány.
Jednou z přesvědčivých hypotéz je, že remodelace cytoskeletu – řízená těmito fyzikálními podněty – hraje ústřední roli při usnadňování nádorového bujení. Cytoskelet, dynamická síť proteinových filament, nejenže podporuje tvar a pohyblivost buněk, ale také přenáší mechanické signály, které mohou přeprogramovat buněčný metabolismus tak, aby podporoval růst a přežití nádoru.
Naše výzkumná skupina prokázala, že individuální přestavba buněk u rakoviny jater může vést k rozsáhlé reorganizaci buněčných kolonií, která jim umožňuje přizpůsobit se bočním silám působeným vnějšími omezeními [6]. Pozoruhodné je, že jsme zjistili, že buňky rakoviny jater pěstované ve velmi měkkém mikroprostředí (s průměrným úložným modulem G‘ ~94 Pa) vykazují sníženou buněčnou proliferaci a změněnou velikost buněk, především prostřednictvím dráhy zprostředkované YAP-mTOR [7]. To naznačuje, že tuhost mikroprostředí může významně ovlivnit chování jaterních nádorových buněk.
Navzdory těmto poznatkům nejsou molekulární mechanismy, které spojují tuhost mikroprostředí s rozvojem jaterních patologií – zejména rakoviny -, stále plně objasněny.
K řešení této mezery využíváme v našem probíhajícím výzkumu pokročilé modely buněčných kultur navržené tak, aby napodobovaly změny tuhosti nádorového mikroprostředí. Zkoumáním toho, jak cytoskeletální reorganizace koreluje s metabolickými změnami v buňkách rakoviny jater, se snažíme odhalit nové poznatky o mechanických a molekulárních faktorech progrese rakoviny jater. Tento výzkum může v konečném důsledku odhalit nové terapeutické cíle, které by mohly narušit mechanicko-metabolickou zpětnovazební smyčku přispívající k nádorovému bujení.
References
1. Chaudhuri, O., et al., Effects of extracellular matrix viscoelasticity on cellular behaviour. Nature, 2020. 584: p. 535-546.
2. Sun, Y., C.S. Chen, and J. Fu, Forcing stem cells to behave: a biophysical perspective of the cellular microenvironment. Annu Rev Biophys, 2012. 41: p. 519-42.
3. Nia, H.D.T., L.L. Munn, and R.K. Jain, Physical traits of cancer. Science, 2020. 370: p. eaaz0868.
4. Park, J.S., et al., Mechanical regulation of glycolysis via cytoskeleton architecture. Nature, 2020. 578: p. 621-626.
5. Lunova, M., et al., Mechanical regulation of mitochondrial morphodynamics in cancer cells by extracellular microenvironment. Biomaterials and Biosystems, 2024. 14: p. 100093.
6. Frtus, A., et al., Mechanical regulation of mitochondrial dynamics and function in a 3D-engineered liver tumor microenvironment. ACS Biomaterials Science & Engineering, 2023. 9: p. 2408-2425.
7. Frtus, A., et al., Hepatic tumor cell morphology plasticity under physical constraints in 3D cultures driven by YAP-mTOR axis. Pharmaceuticals (Basel), 2020. 13: p. 430.
Laboratoř biofyziky FZU:
https://www.fzu.cz/en/research/divisions-and-departments/division-4/department-21/laboratory-2102